近年来，免疫治疗已成为全球癌症治疗领域的核心突破之一。以PD-1/PD-L1单克隆抗体为代表的免疫检查点抑制剂（ICIs），凭借其独特的抗肿瘤机制，已获全球多国药品监管机构批准，广泛应用于肺癌、黑色素瘤、肾癌、胃癌等十余种实体瘤及部分血液系统恶性肿瘤的临床治疗。

然而，随着临床应用的深入，免疫治疗耐药现象逐渐显现，成为制约其疗效的关键瓶颈。与化疗、靶向治疗等传统抗肿瘤手段类似，免疫治疗耐药可分为原发性耐药（患者初始治疗即无响应）与获得性耐药（治疗初期有效后肿瘤进展），其机制涉及肿瘤细胞内在信号通路激活（如Wnt/β-catenin通路）、免疫抑制性微环境重塑（如Treg细胞浸润增加）、抗原呈递缺陷（如β2-微球蛋白缺失）及肠道菌群失调等多维度因素。

▌原发性耐药：

免疫治疗原发性耐药的一般生物学定义为免疫细胞在初次接触药物时无法产生抗肿瘤反应。其中，PD-L1抑制剂具有较长的循环半衰期，每2-4周重复给药一次，在剂量大于1mg/kg时未发现疗效或毒性的重大差异，基于这些数据，部分医生认为两个周期的治疗足以评估原发性耐药。

▌继发性耐药：

一般来说继发性耐药是指当患者接受抗肿瘤治疗，有记录的、确认的客观缓解或长期的疾病稳定（SD，>6个月），然后在持续治疗的情况下出现疾病进展时产生的情况。这种类型的耐药性可能通过肿瘤细胞的适应性发生，也可能通过肿瘤细胞的克隆选择或克隆进化而产生，其中包含赋予治疗耐药性的基因变化克隆。

①肿瘤细胞内部因素：如抗原表达缺失、新抗原少、TMB低、抗原呈递缺陷、内源性T细胞清除、MAPK通路激活、PTEN缺失、Wnt信号通路激活、PD-L1表达低下、对T细胞无反应等；

②肿瘤细胞外部因素：如T细胞缺乏、冷肿瘤、免疫抑制微环境、抑制性免疫检查点、TIM-3上调、免疫抑制分子、IDO上调、TGF-B上调、CD73上调、免疫抑制细胞、MDSC增多、特定驱动基因表达、Teff基因标签低、肠道微生物紊乱等^[1]。

表1 免疫检查点PD-1免疫耐药的机制^[2]

■与化疗联合

在实体瘤和淋巴瘤治疗中，将PD-1抑制剂与化疗相结合取得了良好效果。另一方面，经抗PD-1治疗失败的复发性和难治性霍奇金淋巴瘤患者似乎可以从常规挽救性化疗治疗中获益。

■与抗血管生成药物联合

研究证明抗血管生成药物在肿瘤微环境中具有免疫调节作用。同时，肿瘤血管正常化可以重塑TME，使TME由免疫抑制型转变为免疫支持型。

■与放疗联合

放疗可以直接作用于肿瘤细胞的DNA来杀伤细胞，也可以通过产生原位肿瘤疫苗来改变肿瘤微环境、诱导免疫激活、引发抗肿瘤反应，并诱导非照射区域的肿瘤消退。

■与CTLA-4单抗联合

CTLA-4与PD-1作用机制不同，在调节适应性免疫应答中起互补作用。PD-1使外周T细胞耗竭，而CTLA-4主要在T细胞活化的早期起到抑制作用，因此抗CTLA-4抗体能协同抗PD-1抗体的临床作用。已经有临床试验证明双免联合治疗具有更高的应答率和相当的安全性，但将其应用于免疫治疗耐药后临床研究才刚开始。

■与其他新型免疫检查点抑制剂联合

近年对新型免疫检查点及其配体进行阻断的研究在持续进行中。具有免疫球蛋白和免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）结构域的T细胞免疫受体是一种很有前途的癌症免疫治疗新靶点。

■与肠道微生物移植联合

肠道微生物群的组成对ICIs功效有显著影响，有助于提高ICIs的治疗活性。一项临床试验评估了粪便微生物群移植（FMT）联合抗PD-1治疗PD-1难治性黑色素瘤患者的安全性和有效性，结果显示15例患者中有6例取得临床获益。

■与HER2靶向联合

免疫检查点与其应答配体之间的交流通过靶向大量的信号轴。人类表皮生长因子受体2（HER2）的激活，导致无数致癌信号轴，特别是磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）/Akt途径激活，削弱了T细胞的激活和由此产生的抗肿瘤免疫力。

郑州誉美肿瘤医院依托中美国际肿瘤医生集团及中美肿瘤医院联盟的深厚资源，构建了集全球前沿医疗理念与尖端技术于一体的综合诊疗体系。针对免疫治疗耐药这一临床难题，医院充分发挥中美肿瘤六大疗愈体系的协同优势，整合专属全球六大免疫细胞研究中心的科研成果，为患者提供多维度、个性化的解决方案，真正实现精准施治与全程管理。

■多学科诊疗（MDT）模式：打破学科壁垒，定制精准方案

医院以中美肿瘤医生集团为核心，联动肿瘤内科、放疗科、病理科、影像科及细胞治疗专家，通过MDT会诊机制，深度剖析耐药机制。例如，针对PD-1抑制剂耐药患者，专家团队可结合基因检测、肿瘤微环境分析及肠道菌群谱，综合评估是否需联合细胞治疗（如CAR-T/NK细胞疗法）或免疫调节方案。这一模式避免了单一学科治疗的局限性，确保治疗方案的科学性与系统性。

 

作为中美肿瘤医院联盟成员单位，郑州誉美肿瘤医院可无缝对接全球六大免疫细胞研究中心的最新研究成果，让患者第一时间获益于国际前沿疗法。

在免疫治疗耐药的治疗中，郑州誉美肿瘤医院以MDT模式为基石，以新型疗法为突破口，以全程健康管理为保障，构建了“精准诊断-个体化治疗-动态监测”的全链条服务体系。患者无需因耐药而焦虑，医院将依托中美集团的全球资源，为其量身定制最优方案，让每一份生命希望都得到最大程度的守护。